我在攻防上都作了一些改變（科學家王年爽：XBB是免疫逃逸最厲害的毒株，但我還是樂觀的）

　　“抗原轉換”的發生率非常小，在流感病毒的變異中，過去一個世紀只發生了少數幾次。新冠病毒從大流行到奧密克戎出現，可以認為發生了抗原轉換，只用了兩年。這個速度是超乎病毒學家預料的，所以我把它稱作“黑天鵝”事件。

　　撰文 | 燕小六

　　新冠病毒變異至奧密克戎譜系后，這一家族的數百種毒株正在全球范圍內競爭傳播。在美國，XBB.1.5已取代BQ.1.1、BQ.1，成為主要流行株。而后二者取代BA.5、占據主流的勢頭，僅僅維持了1個多月。

　　截至1月3日，上海、杭州在境外輸入病例中分別檢出XBB.1.5、BQ.1。這兩個毒株遵循了奧密克戎家族的特性：免疫逃逸和傳播力都很強。根據中國疾控中心病毒病所所長許文波此前發言，我國共檢出130多個奧密克戎亞系，其中有50個引起關聯的本土病例或暴發流行。BQ.1、XBB或和BA.5.2、BF.7及其他亞系等形成一個共循環。

　　“人類和新冠病毒的戰爭，終局已定。換言之，徹底鏟除新冠病毒的窗口關上了。這個窗口存在的時間比預想的要短得多，其實只有不到一年。在新冠病毒產生出多種逃逸型變異株的2020年年底，就已經宣告消失?！鼻迦A大學博士、目前在美國知名藥企工作的資深科學家王年爽告訴“醫學界”。

　　王年爽曾被媒體描述為“把成果寫入數十億劑疫苗的科學家”。他從事冠狀病毒結構和疫苗設計研究近10年，論文累計被引用上萬次。2020年2月，他與實驗室成員一起解析出全球首個新冠病毒S蛋白結構。他發明的S-2P等穩定S蛋白技術，被廣泛應用于新冠疫苗設計、生產，包括應用于輝瑞、莫德納等公司的mRNA疫苗研發中。

　　2023年伊始，王年爽博士就奧密克戎特性、疫苗研發等話題，接受了“醫學界”的訪談。

　　

　　2021年4月，王年爽接受第一針輝瑞疫苗接種，這款疫苗使用了他設計的“S-2P”技術。（圖源：@goodwish916）

　　醫學界：對當下大家關注較多的XBB變異株及其分支，你如何看？

　　王年爽：在選擇壓力下，很多新出現的奧密克戎變異株逃逸能力都非常強。當下大家比較關注的XBB變異株及其亞系會逃逸所有已上市的中和抗體藥物。最新研究顯示，即使之前接種過高效疫苗或感染過先前流行毒株，其誘導產生的中和抗體對XBB類變異株仍基本上沒有中和能力。這是一個非常大的威脅。XBB積累的變異非常多，是目前免疫逃逸最厲害的一個毒株。

　　當然，以上說的“逃逸嚴重”，主要針對“體液免疫”而言，而且主要是用假病毒做的實驗。一般來說，活病毒做出的結果會比假病毒樂觀一些。另外，接種疫苗或既往感染也會產生“細胞免疫”。幾種新變異株的突變相對還是比較集中，主要發生在S蛋白上的RBD區，全序列上依然較少。因而其對細胞免疫的逃逸能力不會很高。

　　從變異程度來看，XBB類變異株和之前的BA.2，BA.5等變異株一樣，屬于奧密克戎家族內部逐漸累積突變的漸進式變異或是這類變異的組合，并沒有發生大范圍的跳躍式變化，免疫原性不會出現巨大不同。由此，接種疫苗或既往感染，仍能達到相當好的防重癥和防死亡能力。既往感染對這類新毒株的再感染也有相當程度的防護作用，能很大程度上降低人群中的傳播速率，只是隨著時間推移效力會有所下降。至于小分子藥物，其作用靶點主要在病毒的相對更保守的復制酶和蛋白酶。這兩個酶保守性很高，在變異株之間差別不大，預期仍然有效。

　　對中國人來說，大家當下對這類新變異株擔憂，主要源于放開后第一波疫情的感染比較劇烈，因而關注度高，容易放大重復感染的問題。事實上，國外很多國家，比如新加坡、美國，都經歷了或正經歷著XBB類毒株傳播，目前還沒有發生感染率驟然上升的情況。就大多數國家來說，過去幾年傳播最劇烈的時間段還是首次接觸奧密克戎毒株時。至于很多人關心的腹瀉等癥狀，就更不是XBB類毒株專有的。世衛組織提供信息也顯示，XBB毒株與其他奧密克戎毒株相比，癥狀大致類似。

　　醫學界：你曾說，奧密克戎是一場“黑天鵝”事件。如何理解？

　　王年爽：決定一個毒株能否占據傳播優勢，主要取決于兩個因素，我簡單總結為攻和防。

　　攻是指傳播能力，傳播越快、優勢越大。防是指免疫逃逸能力，能導致疫苗接種、既往感染建立的免疫力部分或全部失效。此前不同的新冠病毒毒株在攻和防兩方面各有高低。阿爾法變異株相對來說攻比較厲害，傳播能力強。貝塔擅長防守，免疫逃逸能力強。

　　病毒表面S蛋白突變決定攻、防能力的改變。在奧密克戎之前，從阿爾法到德爾塔等變異株，病毒S蛋白之間的序列差異并不大，S蛋白上的變異只有少數幾個，屬于漸進式變異。但到了奧密克戎，變異突然躍升到幾倍的水平，S蛋白上有超過32處變異。這是一個劇烈的改變，由此奧密克戎突然在攻、防兩方面，都躍升到一個新高度。

　　可以說，此前的新冠病毒毒株發生的是“抗原漂移”，可以理解為量變。奧密克戎的起源仍不清晰，可以認為是發生了“抗原轉換”，即大幅度變異、屬于質變。抗原轉換發生率非常小，在流感病毒變異中出現過，過去一個世紀只發生了少數幾次。新冠病毒從大流行到奧密克戎突然出現，只有兩年。這個速度是超乎病毒學家預料的。所以，我把它稱作“黑天鵝”事件。

　　醫學界：我們是否可以認為，新冠病毒變異到奧密克戎，是超出常規的？

　　王年爽：奧密克戎毒株無任何征兆地出現，確實有一些突然，有一些超出常規。我們也看到很多國家都經歷了一次奧密克戎傳播巨浪。但從病毒學上來講，沒有完全失控。相較于此前的SARS病毒，包括奧密克戎在內的新冠毒株仍有很多特征，比如免疫原性和致病能力上整體保持穩態，沒有突然出現超乎想象的變異。奧密克戎只是相對其他新冠毒株在攻防兩方面更厲害一些，沒有達到改變其本身性質的高度。再怎么變，也不會變成像SARS那樣高致病力的病毒。

　　但這確實也在防控政策上引發討論。一方面，奧密克戎表現出來的致病能力要弱于先前的病毒株，是否應該借機放開防控？另一方面，奧密克戎驚人的傳播速率和逃逸能力是否預示著新冠的變異潛力被嚴重低估，未來還可能出現類似的跳躍式突變，應當加強防范？

　　醫學界：到什么情況或發生什么，會導致病毒變異會影響疫苗防重癥和死亡的效力？

　　王年爽：目前來看，疫苗在防重癥和死亡方面，仍是有效的。

　　新冠病毒若發生非常劇烈的抗原轉換，疫苗有可能失去防重癥和死亡效力。短期內這一幾率非常低。

　　這種情況在流感病毒中出現過。血凝素（HA）蛋白是流感病毒表面的抗原性糖蛋白，與新冠病毒的S蛋白類似，負責結合和入侵被感染的人體細胞。在1957年和1968年大流感中，流感病毒的HA蛋白抗原免疫原性發生非常劇烈的變化，這就導致人們從此前流感中建立的免疫力，對這種全新的HA蛋白基本無效。由此引發巨大災難，產生全球性的流感傳播，一般認為死亡數達上百萬人。

　　再次重申，這種幾率非常低。在流感中，這種情況一般來自基因重組，并且祖先是動物來源。比如動物源流感病毒感染人之后，與人源病毒發生重組，導致與先前人源病毒在免疫原性上的巨大差異。

　　醫學界：多種新冠毒株在極大的人群中傳播，會不會發生這種極低概率事件？

　　王年爽：有兩種情況可能誘發這種極低概率事件。第一，如果感染者本身存在免疫缺陷，免疫系統不能很好地殺滅病毒，其免疫系統產生抗體又有一定的選擇壓力，這可能加速病毒在體內的變異速度。這樣可能產生免疫逃逸能力越來越強的病毒。這種情況要盡量阻止。

　　第二，新冠病毒不僅能感染人，在動物中也有一定的傳播能力。動物的免疫系統跟人的不一樣，誘導病毒變異進化的方向也異于人體。在動物中獲取的突變若進入到人體，可能產生不可預料的后果。人體對這種變異株的識別能力非常差。

　　醫學界：關于新冠疫苗的研究有哪些進展？

　　王年爽：新冠疫苗研究基本上囊括了人類過去幾十年積累的技術。很多創新技術都是首次在疫苗研發中取得成功，比如mRNA疫苗技術、結構指導的疫苗設計、納米顆粒技術等。

　　從疫苗作用看，目前很重要的研發傾向于防感染的疫苗。一些公司在深入研究能激發黏膜免疫的吸入式或鼻噴疫苗。這是之前涉及很少或沒有充分利用的技術手段，當前在接種方式、效果檢驗手段、疫苗佐劑使用等問題上，都有很多可探討空間。希望未來會有更好的結果。

　　然后就是多價疫苗。多價疫苗有經驗可循，當下進展也比較快。其概念相對比較簡單，把幾個不同的免疫原合到一起、做成疫苗。這其實是把一個復雜的、怎么產生廣譜抗體的問題，丟給了人的免疫系統，讓免疫系統自己識別、決定產生何種抗體。人的免疫系統經歷了億萬年的進化，在攻克傳染病方面比我們的大腦更有經驗。國外多價疫苗大多做成兩價。中國有代表性的是神州細胞團隊做的四價疫苗，還是比較厲害的。

　　“廣譜疫苗”一直是一個非常熱門的研究領域，也被稱為“通用疫苗”，能預防不同的變異株，以及未來可能出現的各種冠狀病毒。廣譜疫苗的主流手段是“表位重聚焦”。這個思路很簡單，就是尋找病毒抗原上面必不可少的保守區域做成疫苗，所有的變異株都含有這個區域，那么這個疫苗就對各種變異株都有效。

　　這一思路實現起來非常難。新冠病毒S蛋白跟流感HA蛋白非常像，有結合受體的頭部和發生膜融合的頸部。相對來說，頭部免疫原性比較強，但保守性低，容易變異；頸部保守性高、不易變異，但免疫原性弱，也就是接種后的保護力弱。這就產生一個悖論，廣譜疫苗若是想更廣譜，就要用頸部做疫苗，但隨之而來免疫原性就很難做高。

　　在病毒學史上，對于高變異性的病毒來說，類似的“廣譜壯舉”幾乎從未取得成功。針對流感病毒的廣譜疫苗研發20多年了，至今也沒做出一款實用、能上市的產品。國外團隊做出20價流感疫苗，覆蓋幾乎全部的HA蛋白的亞型，也算是具有一定的“廣譜效果”。因此，當下比較容易的解決方案還是做多價。這也是多價疫苗在國內外都比較火的一個原因。

　　醫學界：疫苗研發能趕上新冠病毒變異嗎？

　　王年爽：取決于怎么定義“趕上”，當下的變異株疫苗研發其實還比較被動。主要是變異株流行的窗口期其實很短，往往幾個月的時間就被取代了。做到完全匹配很不容易。

　　但是對于應對變異株的疫苗，我還是相對樂觀的。這里說幾點吧。

　　第一，可以借鑒流感疫苗的研發方法，根據預測的流行情況提前進行疫苗研發。病毒的抗原進化還是遵循一定規律的。新冠病毒出現只有三年時間，既往流行的變異株序列以及傳播情況非常清晰，研究也很深入。當下流行的變異株哪些能在未來的傳播中占據優勢，可以根據其對當下人群免疫力的逃逸情況進行預測，應當具有一定的指導意義。當然，根據預測的結果做疫苗的話風險也比較高。

　　第二，過去幾年新冠疫苗在平臺技術方面打下了比較好的基礎，新變異株出來后可以相對快速的進行疫苗更新，整體研發上市流程縮短。

　　第三，多價疫苗有一定的容錯性。多價疫苗本身會刺激人體產生更廣譜的抗體，即使新的毒株與多價疫苗中的組分有一定的不符，也會有相對好的保護能力。

　　醫學界：日前有新聞稱，斯坦?？茖W家研究出一種基于鐵蛋白的新冠納米顆粒疫苗，效果比mRNA疫苗強百倍，被稱為“新冠終結者”。你對這個疫苗有何評價？

　　王年爽：我看到這篇文章了，還寫了一條微博。文章標題屬于明顯的“震驚體”，是獲取流量的常用手段。對這種寫法，我是堅決反對的。尤其“新冠終結者”的提法，無論如何是不對的。就目前人類科技發展而言，終結新冠沒有可能。

　　至于說“強100倍”，也未加限定。這主要來自于扎克伯格在社交媒體上對這項成果的介紹。他沒有說保護力強100倍，而是說“誘導抗體反應強100倍”，這一數據沒有頭對頭研究。扎克伯格之所以提到這項成果，是因為他創立的BioHub是該研究的諸多資助者之一，文章致謝部分也有說明。

　　回到疫苗本身。它結合了S-6P和納米顆粒（Nanoparticle）兩項非常主流的技術。前一技術旨在穩定S蛋白，能提高表達量、穩定性和免疫原性等多方面性能。中國已公開的、有兩家公司的疫苗用了S-6P技術。

　　納米顆粒技術能把很多個S蛋白抗原同時展示在一個對稱性的支架上。這也能提升免疫原性。最早的Novavax的疫苗也大致可以歸于此類。

　　這一技術組合有過先例，效果還不錯。當然，前人之舉都和斯坦福的研究一樣，是動物實驗。具體到人體，還有很長的路要走?？傮w看，若設計得當，這兩個技術的結合效果不會差，可能比mRNA疫苗更好。

　　醫學界：有一種說法，感染一次奧密克戎，防二次感染效果可能強過打疫苗。對此你如何看？

　　王年爽：接種疫苗在防感染方面不如既往感染，這是讓科學家非常沮喪的一個地方。這有幾個原因。最主要的原因是，病毒感染一般是通過呼吸道吸入，這樣就能激發比較強的黏膜免疫，尤其在呼吸道黏膜處誘導較高滴度的抗體IgA。當病毒再次入侵的時候這類抗體能在病毒入侵的必經之路上，在病毒大范圍擴散之前將其殺滅。當下接種較多的疫苗仍然通過肌肉注射，往往在激發黏膜免疫方面表現較差。

　　但這并不是提倡不打疫苗。當下疫苗的防感染能力普遍不理想，但防重癥和防死亡能力比較強。此外，和疫苗接種的不良反應相比，感染帶來的風險要高得多。尤其是對老年人等高風險人群來說，疫苗接種不管在當下還是未來都是最安全、有效的選擇。

　　醫學界：你曾表達過自己是比較堅定的有準備放開派，當下應該如何面對奧密克戎？

　　王年爽：大家一定要做好防護。對中國來說，當下這一波可能是新冠流行最重的一次。要關注老年人群、有基礎病者。任何時候都要做好對他們的保護。還沒有感染的應盡量繼續接種疫苗，加強防護。感染后也應該完成疫苗接種，防范未來的再次感染。

　　參考各國的傳播情況，在這一次大流行后，民眾對再次感染其他新毒株會具有一定程度的防護能力，之后的感染肯定不會像第一次這樣劇烈。疫情對經濟、生活得影響會越來越小，即使新的變異株出現，傳播的烈度也大大降低，很少需要政府層面管控。

　　新的變異株本身在致病能力方面未必會越來越小。其致病能力更大程度上取決于人群的免疫背景。在人群建立普遍的免疫力之后，新的變異株在致病能力上會大致呈現穩態。會有起伏，但就如季節性流感一樣，不會有特別大的變化。

　　要有信心。大家盡力防護，壓平曲線，減少損失，更加堅定地往前看。我對這個冬天之后的疫情，比大多數人還是要樂觀一些。2023年夏天或是最晚2024年夏天，生活應該會大致恢復到疫情之前。大家一起闖過寒冬，迎接春暖花開的時刻。

　　來源：醫學界